。国际工规■我国科学报报见习记者 杜珊妮 记者 冯丽妃
。划出 西湖大学卢培龙团队初次从头规划出跨膜荧光激活蛋白（tmFAP） ，跨膜这是蛋白第一个经过人工规划得到的可以非共价结合特定小分子的跨膜蛋白 。2月20日 ，国际工规相关研讨效果宣布于《天然》 ，划出世界审稿人称之为“创作” 。跨膜 卢培龙本科结业于我国科学技能大学
，蛋白博士结业于清华大学 ，国际工规师从我国科学院院士施一公 。划出博士后阶段 ，跨膜他在2024年诺贝尔化学奖得主 、蛋白美国华盛顿大学教授戴维·贝克实验室作业。国际工规 “他们（施一公和贝克）都寻求做最有应战性的划出课题
，这对我影响十分大。跨膜做科研必定要有这种情绪和信仰。”卢培龙在承受《我国科学报》记者采访时说。 。一项“创作” 。 “膜蛋白是细胞膜体系上的蛋白
，约占人类基因组的25%以上。现代药物的靶点超越一半都是膜蛋白
。”卢培龙解说说
。 在清华大学读博期间
，卢培龙师从施一公从事膜蛋白结构生物学研讨，曾提醒了与阿尔茨海默病发病直接相关的人源γ排泄酶复合物的首个精细三维结构
，为了解阿尔茨海默病的发病机理供给了重要头绪 。 2015年参与贝克实验室后 ，卢培龙期望将蛋白质规划手法运用于膜蛋白规划。其时 ，贝克实验室在蛋白质规划及结构猜测范畴十分有名 ，但在膜蛋白规划方面没有进入
。2018年，卢培龙初次成功准确规划了屡次跨膜蛋白结构 ，填补了这一空白 。 但是
，仅有结构还远远不够
，卢培龙期望赋予人工膜蛋白真实的功用
。2019年回国参与西湖大学后 ，他树立了独立实验室，进一步霸占这一难题
。 “假如把细胞膜看作是分隔细胞表里部环境的‘城墙’，那么跨膜蛋白就如同城墙上一系列精细的‘城门’ 。”卢培龙形象地比方说，它们可以挑选性操控物质进出细胞
，特异性辨认并答应一些小分子经过 ，操控膜表里物质能量信息的收支 ，保证细胞对外界环境的呼应 ，维系生命作业 。 许多跨膜蛋白的功用都依赖于与特定分子的相互作用来完成 。例如 ，坐落视网膜的视紫红质蛋白，经过与维生素A的衍生物——视黄醛的分子结合
，在光影响下产生构象改动，然后传递视觉信号 ，协助大脑辨认世界
。 但是 ，从头规划可以精准结合特定分子的跨膜蛋白 ，是蛋白质规划范畴面临的巨大应战。 问题的棘手性是多方面的 ，如膜环境的复杂性 、膜蛋白表达和纯化的困难 ，以及小分子结合蛋白的从头规划问题
。 卢培龙团队知难而进 ，用5年时间霸占难题，从头规划出世界上首个可以特异性结合特定小分子的跨膜荧光激活蛋白 。 世界审稿人高度点评这一效果 ，以为“这是蛋白质规划的一项创作” ，“为蛋白质规划和结构生物学范畴带来了令人兴奋的发展”
，具有“巨大运用潜力”
。 事实上 ，“创作”背面，研讨团队这几年的路走得并不平整 。 。处理“只要天主才知道”的问题。 卢培龙团队构思出一个“两过程”规划战略
：第一步 ，挑选荧光基团HBC599作为方针配体分子，规划出一种水溶性荧光激活蛋白（wFAP） ，用以验证规划的蛋白质的根本构型和功用；第二步，对其进行调整 ，将亲水外表改造为疏水外表，转化为具有配体结合才能的脂溶性跨膜蛋白。 思路很明晰
，但操作起来并不简略 。为了将水溶性蛋白转变为具有功用的跨膜蛋白 ，研讨团队测验了多种办法 。开始，他们选用传统能量算法 ，企图经过骤变氨基酸将蛋白外表亲水性改为疏水性
。但是 ，蛋白质外表改动后 ，本来规划好的小分子结合口袋的形状和化学结构会改动
，使其无法有用结合配体 。“这就好像在蛋白中心有一个大洞 ，需要在蛋白外表‘施工’，还要求‘洞’不能崩塌 ，自身就十分困难 。”卢培龙说 。 为了打破瓶颈
，他们凭借AlphaFold2等人工智能（AI）蛋白质猜测神经网络 ，开发了规划跨膜蛋白的办法 ，并运用梯度引导的错觉规划 ，完成了在坚持结合口袋稳定性的一起
，优化蛋白质的外表残基 ，成功创建了契合膜环境需求的跨膜疏水区 。 但是荧光基团HBC599在水溶液中没有荧光 ，只要与蛋白结合后，其构象被固定，才会宣布激烈的荧光信号 。“假如看到荧光，那就是成功了 。假如没有荧光 ，则阐明还需改善。”卢培龙说 。 经过一系列调整与优化 ，团队总算成功规划出与水溶性荧光激活蛋白wFAP中心结构相同 ，且能与荧光基团HBC599特异性结合的跨膜荧光蛋白tmFAP。其荧光亮度激活超越1600倍
，与小分子的亲和力到达纳摩尔等级 。 2023年9月，研讨团队将论文投给《天然》。5个月后 ，等来的回复却令人“喜忧参半” 。3位审稿人中
，两人比较认可这项研讨，但其间一人提出一个极具应战性的技能问题——要求研讨团队证明跨膜荧光蛋白折叠成了所规划的三维结构 。 其时 ，研讨团队解析了水溶性荧光激活蛋白的三维结构，和规划模型共同，并且跨膜荧光激活蛋白和水溶性版别具有相同的荧光激活才能 ，要害氨基酸也共同，现已从旁边面证明了这一问题 。但跨膜荧光激活蛋白结构解析困难 ，团队之前现已进行了很多测验
，都没有成功 。 其实 ，这位审稿人知道这有多难 ，他将自己提出的问题描述为“只要天主才知道”。 不过 ，卢培龙和团队成员并未因而被“劝退” 。卢培龙回忆起读博期间 ，在导师施一公的指导下
，致力于应战最难的结构生物学问题。其时，在施一公实验室，解析人源γ排泄酶复合物三维结构的课题接连展开了10余年，曾被很多人以为是不或许处理的问题 。但是，在他们的不懈坚持下，这一难题终究被霸占 ，相关研讨宣布于《天然》 ，并当选2014年我国十大科技发展新闻 。 这一次
，卢培龙再次决议应战自我 。 因为新规划的跨膜蛋白较小 ，仅有170个氨基酸左右 ，不适用冷冻电镜结构解析，之前测验了很多晶体学研讨
，但并没有成功 ，好像真的“只要天主才知道”晶体是否成长 。 为了走出窘境 ，卢培龙和团队成员一次次展开脑筋风暴 ，想出破解之法——经过规划
，将本来小的跨膜蛋白变大
，一起坚持稳定性。这一思路终究让团队运用冷冻电镜解析了明晰的跨膜荧光激活蛋白的三维结构，不只打破下场限性 ，还创下了世界纪录
。“据我所知，这或许是现在世界上运用冷冻电镜解析的最小的配体-跨膜蛋白复合体结构 。”卢培龙说
。 2024年12月9日 ，论文经过多轮审稿和修改后被《天然》正式接纳 。接纳的那一天，恰巧是2024年诺贝尔奖颁奖典礼的前一天 。彼时
，卢培龙抵达瑞典
，受邀参与贝克的诺贝尔奖纪念活动
，见证历史性时间
。 这位从前的领路人对他说：“培龙 ，这是一项重要研讨 ，我很快乐你没有做简略的课题 。” 。
。用勇气、爱好与坚持“创始无限或许” 。 在西湖大学的个人主页上 ，卢培龙写着这样一句话 ：“期望在所有西湖人的共同努力与见证下 ，西湖大学能成为进行多学科穿插研讨的抱负殿堂 ，将奇思妙想变为实际，创始无限或许 ！”
。 他和团队的新研讨正是一件“让不或许成为或许”的作业 。这项研讨不只为跨膜蛋白的从头规划供给了新范式 ，也为未来开发可遗传编码的生物探针和疾病医治手法打开了全新的大门
。 “这项作业规划的荧光跨膜蛋白在成像运用中具有巨大潜力 ，特别是跨膜变体
，可以开发为传感器用于检测膜电位 。”一位世界审稿人如此点评 。 效果背面 ，卢培龙与《我国科学报》记者共享了他一路走来的故事 。其间 ，有人生道路上的走运 ，但更多的是探究未来的勇气
、对科研的爱好和热忱 ，以及面临困难时的持之以恒 。 2008年 ，还在我国科学技能大学生命学院读大三的卢培龙怀揣爱好 ，给彼时在美国普林斯顿大学的施一公发了一封邮件，共享了自己对其宣布的一篇膜内蛋白酶评述论文中观念的考虑 。 这封邮件成为卢培龙人生道路上的一个转折点
。之后 ，卢培龙走运地以本科生身份进入施一公在清华大学的实验室，敞开科研生计 。在清华大学
，卢培龙不只承受了体系的结构生物学练习
，还遭到施一公的潜移默化 ，养成了杰出的科研习气 。 “施教师常说的一句话是‘魔鬼藏在细节中
、细节决议胜败’
。他对科研的严谨性和细节的把控至今仍影响着我
。”卢培龙对《我国科学报》说。 博士结业后
，卢培龙决议探究蛋白质规划
。其时相关研讨方兴未已
，虽然他对未来也没有“百分之百的掌握” ，但他仍是想遵从心里的呼唤，测验新的方向。2015年，卢培龙成为贝克实验室首位在我国获得博士学位的博士后研讨员
。 本年 ，是卢培龙参与西湖大学的第六年
，跨膜荧光蛋白规划是他在树立实验室之后便敞开的作业之一 。他坦言 ，这一效果背面 ，离不开西湖大学发明的自在、宽松的学术气氛 。 谈及未来 ，卢培龙表明
，将持续环绕膜蛋白规划进行研讨，运用膜蛋白感知外界信号的生物学机制
，规划全新的蛋白质东西
，并将其运用到基础研讨与疾病干涉中。“咱们期望可以推进这种技能的跨学科运用，为生物技能范畴获得更多的创新和打破
。”
。 相关论文信息 ： https://doi.org/10.1038/s41586-025-08598-8。 《我国科学报》 (2025-02-24 第1版 要闻) 。
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